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多肽抗生素是生物體內經誘導產生的一種具有生物活性的小分子多肽,分子量在2000~7000左右,由20~60個氨基酸殘基組成。此類抗生素與傳統抗生素相比,具有不同的作用靶位點及作用時間,故不會使病原菌產生抗藥性,故可作為消滅「超級病菌」的藥物。該類抗生素大體上包括萬古黴素與去甲萬古黴素、替考拉寧、多粘菌素B和粘菌素、桿菌肽等。

1 多肽抗生素 -簡介

多肽抗生素是生物體內經誘導產生的一種具有生物活性的小分子多肽,分子量在2000~7000左右,由20~60個氨基酸殘基組成。目前(2013年)世界上已知的多肽抗生素共有1200多種。由於最初人們發現這類活性多肽對細菌具有廣譜高效殺菌活性,因而命名為「antibacterial peptides,ABP」,中文譯為抗菌肽,其原意為抗細菌肽。隨著研究工作的深入開展,發現某些抗細菌肽對部分真菌、原蟲、病毒及癌細胞等均具有強有力的殺傷作用,因而對這類活性多肽的命名許多學者傾向於稱之為「peptide antibiotics」一多肽抗生素

該類抗生素大體上包括萬古黴素與去甲萬古黴素、替考拉寧、多粘菌素B和粘菌素、桿菌肽等。

2 多肽抗生素 -作用機制

多肽抗生素通過作用於細菌細胞膜而起作用,其中,研究最清楚的是天蠶素。目前一般認為,天蠶素類多肽抗生素的殺菌機理是,天蠶素作用於微生物的細胞膜,在膜上形成跨膜的離子通道,破壞了膜的完整性,造成細胞內容物泄漏,從而殺死細胞。但對其具體作用過程、是否存在特異性的膜受體、有無其它因子協同等問題尚不十分清楚,存在不同看法。而且不同多肽抗生素的作用機制可能不同,尚有待進一步研究。

3 多肽抗生素 -較之傳統抗生素的優勢

靶位點不同,不產生耐藥性

傳統抗生素無法對耐藥性的超級細菌起效傳統抗生素無法對耐藥性的超級細菌起效
傳統抗生素抗菌機制是,抗生素與病原體特定部位的受體結合,從而使病原體的正常結構遭到破壞或使某些生物合成受阻,以達到抑菌或殺菌的作用。當其作用的靶位點發生改變時,抗生素就會失去其抗菌作用,這是為什麼細菌對抗生素產生耐藥性的主要原因。而多肽抗生素直接破壞病原體細胞膜,殺死細菌,因此它不易產生耐藥性。另外,它還具有強鹼性、熱穩定性以及廣譜抗菌等特點。

多數現有抗生素都是以繁殖所需的關鍵代謝途徑為作用靶點,因此僅僅對處於複製期的病原體有效;而多肽抗生素以膜作為靶點,對代謝活性和代謝非活性微生物都有效。這種獨特的作用模式到目前為止尚未產生耐藥性問題。這就意味著,多肽抗生素不僅能安全有效地清除病原體,而且能夠將耐藥性產生的風險降至最低甚至消除,從而一勞永逸地解決目前人類所面臨的耐藥性問題。 

4 多肽抗生素 -代表藥物

萬古黴素與去甲萬古黴素

抗菌譜
1、革蘭氏陽性菌  如對多種抗生素耐葯的金黃色葡萄球菌。

2、厭氧的難辨梭狀芽孢桿菌、炭疽桿菌、白喉桿菌等。

抗菌機制

與細菌細胞壁粘肽側鏈形成複合物,阻礙細菌細胞壁的合成。還可抑制細胞質中RNA合成。

體內過程

口服不吸收,肌注可引起組織壞死,故只宜靜脈注射,體內廣泛分佈,能透過胎盤屏障,但不易透過血腦屏障,主要由腎臟排泄,故腎功不全者半衰期可延長至2-9天。

臨床應用

主要治療耐青霉素金葡菌引起的嚴重感染和對β-內醯胺類抗生素過敏者的嚴重感染及其他抗生素引起的偽膜性腸炎。

替考拉寧 其抗菌作用與萬古黴素相似,對金葡菌的作用還優於萬古黴素,臨床適用於耐β-內醯胺類抗生素的革蘭氏陽性菌感染及對青霉素過敏者,還可以口服給葯治療偽膜性腸炎。

多粘菌素B和粘菌素 本類藥物對多種革蘭氏陰性桿菌尤其是綠膿桿菌有強大的抗菌作用,它們能使細菌胞膜通透性增加,導致細菌死亡,由於毒性嚴重,現已少用,主要供局部用藥。但當各種革蘭氏陰性桿菌感染時,若其他抗菌葯耐葯或療效不佳,仍可作為選用治療葯。   

桿菌肽 桿菌肽對革蘭氏陽性菌有強大的抗菌作用,對腦膜炎球菌、淋球菌等G-球菌、螺旋體、放線菌等亦具一定作用,它阻礙細胞壁的合成,對細菌細胞膜也有損傷作用,臨床可用於耐青霉素金葡菌所致的各種感染,但因全身用藥腎毒性嚴重,故目前臨床僅限於局部使用

5 多肽抗生素 -前景及問題

常規抗生素都出現了相應的抗藥性致病株系,致病菌的抗藥性問題已經日益嚴重地威脅著人們的健康。尋找全新類型的抗生素是解決抗藥性問題的一條有效途徑。多肽抗生素因為抗菌活性高,抗菌譜廣,種類多,可供選擇的範圍廣,靶菌株不易產生抗性突變等原因,而被認為將會在醫藥工業上有著廣闊的應用前景。

目前(2013年),已有多種多肽抗生素正在進行臨床前的可行性研究。但是多肽抗生素的研究時間只有短短的30年,要達到取代抗生素,廣泛在商業上使用還有很多問題,包括來源、成本和技術問題。

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